Abbiamo davvero un farmaco contro l’Alzheimer?

Il 7 giugno 2021 la Food and Drug Administration (Fda) – l’ente statunitense che si occupa di verificare efficacia e sicurezza dei farmaci – ha approvato in via accelerata l’anticorpo aducanumab (nome commerciale Aduhelm) sviluppato dall’azienda biotecnologica Biogen. È un farmaco che promette di rallentare il declino cognitivo dovuto alla malattia di Alzheimer, una malattia neurodegenerativa cronica che distrugge le cellule del cervello deteriorando memoria, linguaggio e ragionamento, fino a privare la persona che ne è affetta della propria autonomia.

Si tratta di una decisione storica: come riportato dall’Fda stessa, negli Stati Uniti l’ultimo farmaco per l’Alzheimer era stato approvato nel 2003 (in Europa nel 2006). L’aducanumab è poi il primo farmaco approvato per l’Alzheimer che agisce sui meccanismi alla base della malattia e non solo sui sintomi. L’evento è stato salutato con entusiasmo anche dalla stampa italiana: del resto l’Alzheimer è un enorme problema di salute pubblica. Nel 2016 erano stati stimati 600.000 pazienti solo in Italia, a cui si aggiungono 3 milioni di persone coinvolte in vario modo nella difficile assistenza dei familiari malati.

Ma è veramente la svolta che aspettavamo? In realtà nella comunità medico-scientifica l’approvazione di aducanumab ha generato sconcerto, in quanto il farmaco è stato approvato nonostante il parere contrario pressoché unanime (dieci voti contrari e uno incerto, su undici) della commissione scientifica indipendente convocata dall’Fda, dovuta a dati contraddittori degli studi clinici.

La situazione ha fatto sì che l’approvazione dell’Fda sia condizionata all’impegno, da parte di Biogen, di condurre un nuovo studio clinico che ne dimostri i benefici, senza il quale il farmaco potrebbe essere ritirato dall’Fda in seguito. Ma quali sono stati i problemi? A cosa è legata questa decisione, e che cosa significa per la terapia dell’Alzheimer e per la medicina? Facciamo luce su una storia che, al momento, non è del tutto chiara.

Che cos’è l’aducanumab

L’aducanumab è un anticorpo monoclonale che attacca la proteina beta-amiloide, il cui accumulo nelle cellule del cervello è considerato uno dei fattori scatenanti della malattia di Alzheimer, formando le tipiche placche che si osservano nel cervello dei pazienti.

L’ipotesi è che, rimuovendo o ostacolando l’accumulo di beta-amiloide, l’anticorpo possa rallentare o fermare la morte dei neuroni e, quindi, alleviare il declino cognitivo dei pazienti. Secondo Gabriella Bottini, responsabile del Centro di Neuropsicologia Cognitiva dell’Ospedale Niguarda contattata da Facta, «l’aducanumab si colloca in una categoria di farmaci che si sta rivelando di estremo interesse, non soltanto per l’Alzheimer».

Di farmaci ce n’è sicuramente bisogno. Finora infatti l’Alzheimer è stato un bersaglio durissimo per la farmacologia: praticamente tutte le sperimentazioni in merito sono fallite, e nel 2019 si contavano oltre 200 studi clinici con esito negativo o abbandonati. Nel 2016 l’aducanumab aveva sorpreso il mondo scientifico, quando i ricercatori di Biogen avevano annunciato un risultato positivo degli studi preclinici e clinici di fase 1. I dati avevano mostrato che l’anticorpo era in grado di ridurre le placche di beta-amiloide: un risultato così eccezionale – anche se preliminare – da guadagnarsi la copertina della rivista Nature.

Biogen aveva intanto organizzato due studi clinici di fase 3, in parallelo, chiamati Engage (o “studio 301”) e Emerge o (“studio 302”), su 1.647 e 1.638 pazienti rispettivamente, iniziati tra agosto e settembre 2015. Le speranze sono state disattese: il 21 marzo 2019 gli studi sono stati sospesi per futilità, in quanto sarebbe stato inutile continuare visto che era già chiara la mancanza di benefici del farmaco. Ciò nonostante, pochi mesi dopo, il 22 ottobre 2019, Biogen aveva annunciato a sorpresa di aver iniziato l’iter per l’approvazione di aducanumab. Una nuova analisi dei dati avrebbe mostrato che nel test clinico Emerge il farmaco ad alte dosi aveva causato una riduzione significativa del declino cognitivo dei pazienti. L’altro studio clinico, Engage, anche se pressoché identico per numero e tipologia di pazienti analizzati, ha dato invece risultato negativo: non si è osservato nessun rallentamento nel declino cognitivo. Nonostante i risultati di Engage non avessero dato i risultati sperati, Biogen ha ritenuto che i dati dello studio Emerge bastassero a provare l’efficacia di aducanumab. Un’opinione che gli esperti indipendenti di Fda, come vedremo, nella riunione convocata da Fda il 6 novembre 2020, hanno rifiutato in blocco.

Perché gli esperti hanno detto no al farmaco

In un articolo del 4 maggio 2021 pubblicato sulla rivista medica Journal of the American Medical Association (Jama), tre componenti del comitato di esperti che ha valutato il farmaco per l’Fda avevano già reso pubblica la loro opinione sulla interpretazione proposta dall’Fda e di Biogen dei dati clinici nella riunione del 6 novembre 2020. Dal punto di vista scientifico, l’obiezione principale degli esperti è che non c’è nessun motivo di prendere per buoni solo i dati che si conformano alle aspettative (lo studio Emerge) e rifiutare i dati che invece non si conformano (lo studio Engage).

Siccome più di 25 studi clinici hanno verificato che altri farmaci che prendevano di mira la beta-amiloide sono inutili nel rallentare il declino cognitivo dovuto all’Alzheimer, secondo gli esperti indipendenti è plausibile che lo studio Emerge abbia dato un buon risultato solo per una fluttuazione statistica. La probabilità che il risultato positivo sia avvenuto per caso (il cosiddetto p-value, una misura statistica che viene spesso usata per decidere se un risultato è significativo o meno) sarebbe infatti piuttosto alta, circa del 21 per cento.

Ci sono state anche altre forzature, come ad esempio rimuovere i dati di alcuni pazienti dallo studio Engage per isolare un insieme di pazienti dove il farmaco avrebbe funzionato anche in quello studio, e portarlo come prova che il farmaco in realtà era efficace anche nello studio Engage. Come scrivono gli autori dell’articolo su Jama, però, «qualsiasi trattamento sembrerà più efficace se si rimuovono dall’analisi le persone su cui non ha funzionato». Scott Emerson – biostatistico dell’Università di Washington e componente del comitato – ha spiegato la questione a Nature con una metafora: l’approccio usato da Biogen per analizzare nuovamente i dati equivale a «sparare a un fienile e poi dipingere un bersaglio intorno ai buchi dei proiettili» per mostrare di aver fatto centro. Inoltre, fanno notare, anche se l’effetto del farmaco fosse reale non è chiaro quanto sarebbe significativo dal punto di vista pratico. Quando si valuta il declino cognitivo di norma si ritiene significativa una diminuzione di almeno 1 o addirittura 2 punti, su una scala di 18. La riduzione osservata del declino cognitivo nello studio positivo è invece di solo 0,39 punti rispetto al placebo.

Gli studi clinici hanno mostrato effetti collaterali non indifferenti, già comparsi in altri studi clinici di anticorpi contro l’Alzheimer e riportati dalla stessa Biogen, incluse microemorragie cerebrali nel 40 per cento dei pazienti trattati con l’anticorpo rispetto al 14 per cento dei pazienti trattati col placebo. Il 35 per cento dei pazienti trattati con aducanumab ad alte dosi (contro il 2,7 per cento dei pazienti che ha ricevuto il placebo) ha sofferto di edema cerebrale. Di questi, una piccola percentuale ha subito sintomi significativi come confusione, mal di testa, nausea, cadute e visione offuscata. Nature ha riportato che «la maggior parte dei pazienti non mostra sintomi dovuti all’edema, ma sono necessari esami regolari al cervello per evitare complicazioni pericolose».

I dubbi sull’indipendenza dell’Fda

L’Fda e Biogen sembrano aver collaborato in modo inconsueto durante l’iter di approvazione del farmaco. Secondo quanto riportato da Bloomberg il 30 gennaio 2021, l’Fda e Biogen si sono incontrati quattro volte tra il giugno 2019 e il giugno 2020 per discutere gli studi clinici, e Billy Dunn, direttore dell’Ufficio di Neuroscienze nell’ufficio dell’Fda per i nuovi farmaci, avrebbe partecipato in prima persona assieme all’azienda alla stesura del rapporto di valutazione di aducanumab. Una procedura anomala, visto che di norma Fda e l’azienda produttrice preparano rapporti separati indipendentemente.

L’associazione di consumatori statunitense Public Citizen, che da anni si occupa di sorvegliare le procedure di approvazione dei farmaci, già il 9 dicembre 2020 aveva sollevato la questione dei rapporti tra Fda e Biogen con una lettera di 33 pagine, che è anche stata citata dai componenti del comitato. In questa, non solo viene confermato che il rapporto congiunto Fda/Biogen ha preferito enfatizzare i dati positivi dello studio Emerge rispetto ai i dati negativi dello studio Engage, dedicando al primo 18 pagine di analisi e solo quattro al secondo, ma viene descritto come il documento fosse stato in realtà quasi interamente scritto da Biogen, con solo alcune poche caselle di testo sparse nel documento a rappresentare «la posizione di Fda». La presentazione di Biogen sull’efficacia del farmaco è disponibile online, e in effetti concentra quasi tutta la discussione sullo studio positivo.

Inoltre la lettera contiene la testimonianza diretta del meeting del 6 novembre 2020 in cui il comitato di esperti è stato chiamato a votare sull’efficacia del farmaco. Secondo quanto riportato da Public Citizen, i rappresentanti di Fda erano schierati esplicitamente a favore del farmaco e in sintonia con Biogen, in contrasto con le moltissime obiezioni del comitato di esperti, che hanno votato quasi all’unanimità contro l’approvazione (10 “no”, 1 “incerto” su 11). Il verbale completo della riunione, che include le obiezioni degli esperti e le dichiarazioni di voto, è disponibile online sul sito dell’Fda e conferma quanto riportato da Public Citizen. La tensione tra l’Fda e gli esperti è tale che due di questi, i neurologi Joel Perlmutter e David Knopman, dopo l’approvazione del farmaco hanno dato le dimissioni dal comitato.

Biogen a dicembre ha risposto a Fierce Biotech, sito di informazione sull’industria biotecnologia, dicendo di essere «convinti dell’integrità del processo di revisione». L’Fda ha risposto alle accuse di Public Citizen l’11 febbraio 2021 con una lettera di Janet Woodcock, commissario ad interim dell’Fda, in cui essenzialmente rifiuta il suggerimento di una maggiore separazione tra l’Fda e le aziende farmaceutiche nel processo di approvazione dei farmaci, argomentando che rallenterebbe troppo la procedura.

Perché il farmaco è stato approvato

Non è anomalo che l’Fda prenda decisioni in contrasto con il parere dei comitati di esperti: secondo uno studio del 2019, negli anni dal 2008 al 2015 questo è accaduto nel 22 per cento dei casi. Si trattava di decisioni in cui i pareri degli esperti erano  discordanti, e spesso l’Fda tendeva quindi alla cautela, prendendo decisioni più restrittive di quanto indicato dalla maggioranza degli esperti. Non era quasi mai accaduto che l’Fda rifiutasse un parere pressoché unanime, per di più per approvare comunque un farmaco che tutti gli esperti indipendenti hanno ritenuto non dimostrare la sua efficacia.

Il comunicato dell’Fda dipinge la situazione in modo ambiguo, affermando che «la comunità degli esperti ha offerto prospettive discordanti» (mentre in realtà, come abbiamo visto, è stata compatta nel rifiuto del farmaco) e motivando la decisione, in ultima analisi, con il fatto che il farmaco «riduce le placche di beta amiloide nel cervello e che la riduzione di queste placche ha una ragionevole probabilità di predire importanti benefici per i pazienti». Il problema è che, come detto sopra, non è affatto chiaro se ci siano tali benefici: l’ipotesi che la beta-amiloide sia il bersaglio giusto per la terapia dell’Alzheimer è stata inoltre negli ultimi anni messa in discussione, proprio perché finora nessuno studio clinico è riuscito a dimostrare che ridurre la beta-amiloide porti ad un minor declino cognitivo dei pazienti.

La neurologa Gabriella Bottini ha detto a Facta che, se fosse stata nella commissione di esperti dell’Fda, «probabilmente avrei risposto negativamente nello stesso modo, la contraddizione nell’efficacia clinica non è poca cosa. Si dovrebbe aprire il mercato solo in presenza di risultati concreti e se possibile innovativi. L’inedita decisione dell’Fda però a mio avviso risente di una situazione sociale di grandissima pressione, da parte anche delle rappresentanze dei pazienti se non dei pazienti stessi». Un sospetto, questo, riportato anche da diversi commenti all’approvazione dell’anticorpo di Biogen: alcune associazioni, come UsAgainstAlzheimer’s, avevano chiesto ai propri membri di scrivere all’Fda per spingerla ad approvare il farmaco.

È possibile infine che, a pesare nella decisione, sia stata anche la necessità un incentivo alle case farmaceutiche per continuare a investire nell’Alzheimer, come ha suggerito a Facta Gabriele Costantino, docente di chimica farmaceutica e direttore del Dipartimento di Scienze degli Alimenti e del Farmaco dell’Università di Parma, che non vede negativamente la decisione dell’Fda: un ulteriore fallimento infatti avrebbe potuto scoraggiare completamente l’industria farmaceutica dalla ricerca in questo campo.

Che cosa succederà dopo

Intanto, il 30 ottobre 2020 Biogen ha depositato la domanda all’European Medical Agency (Ema), l’equivalente europeo dell’Fda, per l’approvazione di aducanumab in Europa. Antonio Addis, medico e membro del comitato medico-scientifico dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), ha dichiarato a Facta che personalmente è «molto perplesso da questa approvazione Fda», ma che è plausibile che l’Ema e l’Aifa verranno sottoposte alle stesse pressioni dell’agenzia americana per l’approvazione, anche se è impossibile dire cosa decideranno.

A ostacolare l’approvazione in Italia e in Europa, oltre alle questioni scientifiche, c’è il costo estremamente elevato di questa molecola, con un carico sul sistema sanitario italiano ed europeo difficilmente sostenibile — una questione, quella del costo dei farmaci, di cui avevamo parlato di recente su Facta. Il costo previsto da Biogen per l’aducanumab è infatti di 56.000 dollari all’anno per paziente, un prezzo molto superiore ai 10.000-25.000 dollari che gli analisti si aspettavano e enormemente superiore ai 2.500-8.300 dollari che sono stati calcolati come prezzo equo dall’Institute for Clinical and Economic Review (Icer), una realtà no profit che si occupa di costi dei farmaci e di altri trattamenti sanitari. Daniela Ovadia, giornalista scientifica e docente di etica della ricerca scientifica all’Università di Pavia, ha detto a Facta che, se venisse approvato in Italia, probabilmente il farmaco sarebbe disponibile solo in alcuni centri specializzati, obbligati a raccogliere dati e a seguire nel tempo l’efficacia del trattamento.

Ovadia inoltre ritiene che vi sia un’ulteriore questione, relativa agli studi clinici futuri sia sull’aducanumab sia su altri farmaci per l’Alzheimer: «Tanti esperti hanno messo in luce un problema: qual è il paziente che, potendo avere un farmaco per la terapia, accetterà di entrare in uno studio clinico dove magari invece riceverà un placebo? Tutti gli studi di follow-up diventeranno davvero difficili». A Nature il neurobiologo George Perry dell’Università del Texas ha dichiarato che per questo motivo l’approvazione di aducanumab, invece di galvanizzare la ricerca farmaceutica, «potrebbe far ritardare la comunità scientifica di 10 o 20 anni».

In conclusione

Di recente su Facta avevamo parlato di alcuni aspetti controversi dell’industria farmaceutica, ponendo l’accento sul fatto che, a tenere alta la guardia, ci sono gli organismi di controllo come l’Fda negli Stati Uniti o l’Ema in Europa. La decisione dell’Fda sull’anticorpo aducanumab sembra mettere in discussione anche questo meccanismo di controllo.

A differenza dei vaccini contro la Covid-19, in cui gli studi clinici erano fin dall’inizio incontrovertibili e che sono stati confermati nel mondo reale, in questo caso ci troviamo davanti a un’agenzia che decide di approvare un farmaco nonostante i dati siano deboli e controversi, e nonostante il parere opposto della comunità scientifica. Una situazione che ricorda quella che avevamo raccontato per altri farmaci basati su anticorpi monoclonali, quelli proposti contro la Covid-19.

Dall’altro lato, non è possibile non tenere conto delle altre considerazioni: in mancanza di qualsiasi opzione terapeutica per una malattia dall’impatto enorme, può avere senso approvare in anticipo e tenere aperta la possibilità che un nuovo test clinico confermi l’efficacia del farmaco, rassicurando l’industria farmaceutica per incentivare lo sviluppo in futuro di farmaci dall’efficacia più certa. Forse però il nodo della questione sta nell’attuale modello di sviluppo dei farmaci.

Come ci ha detto la docente di etica scientifica dell’Università di Pavia Daniela Ovadia, «oggi nessuno finanzia questa ricerca se noi blocchiamo l’investimento privato. Ma a sua volta i costi di questa ricerca innovativa la paghiamo noi cittadini, attraverso il Servizio sanitario nazionale. Perché allora non possiamo investire questi soldi direttamente in ricerca pubblica e gestire la filiera dall’inizio, invece di pagare il prodotto finale a un’azienda privata?» La vicenda di aducanumab può essere, oltre che una flebile speranza per i malati di Alzheimer, l’occasione per riflettere a livello politico su come gestiamo la salute e la ricerca scientifica.