A che punto è la sperimentazione dei vaccini contro la Covid-19?

La produzione di un vaccino richiede, di solito, anni di ricerca sul microrganismo responsabile della malattia, una lunga serie di studi sperimentali in vitro e quattro diverse fasi di test clinici eseguiti su una popolazione di volontari progressivamente crescente. Ma la pandemia di Covid-19 è una circostanza tutt’altro che ordinaria e i normali protocolli scientifici non forniscono le risposte rapide che la gravità dell’emergenza globale sembra richiedere.

Gli scienziati di tutto il mondo sono al lavoro per sviluppare al più presto un vaccino efficace contro il nuovo coronavirus Sars-Cov-2, una corsa contro il tempo che non può però prescindere dalla sicurezza del risultato finale. Sarà quindi necessario ridurre al minimo la manifestazione di effetti collaterali, così da essere sin da subito utiizzabile da tutti (specialmente gli anziani). Al 9 settembre 2020, i vaccini in corso di sperimentazione sull’uomo secondo l’Organizzazione mondiale della sanità sono in tutto 35, mentre altri 145 candidati sono in fase di valutazione preclinica.

Si tratta di una partita complessa, affrontata da ricercatori e case farmaceutiche con approcci tra loro molto differenti e che presenta per ora poche certezze riguardo i tempi di produzione.

Facciamo il punto della situazione.

Le fasi di sviluppo di un vaccino

Come ha spiegato l’Istituto superiore di sanità, il vaccino è «un prodotto la cui somministrazione è in grado di indurre una risposta immunitaria specifica contro un determinato microrganismo», virus, batterio o parassita che sia. Per raggiungere quest’obiettivo non esiste una sola strada, ma la ricerca scientifica ci permette oggi di scegliere tra una vasta gamma di approcci, in rapida e costante espansione.

Ad oggi la risposta immunitaria da vaccino, e quindi il meccanismo difensivo del nostro organismo, indotto attraverso la somministrazione di un preparato artificiale, può essere provocata in diversi modi.

Uno di questi è inoculando nel corpo umano il microrganismo responsabile della malattia (in forma indebolita o inattivata, così che possa essere in grado di indurre la risposta immune ma non la patologia), ma possono essere inoculate anche soltanto sezioni del suo codice genetico (Dna o Rna) – frammenti proteici in grado di mostrare all’organismo com’è fatto il virus – o ancora i cosiddetti «vettori virali», specifici virus resi innocui in laboratorio dall’impossibilità di replicarsi e utilizzati per trasportare nelle cellule sostanze in grado di indurre una risposta immunitaria.

La scelta della strategia da utilizzare per ottenere la risposta immune è basata su approfonditi studi e su modelli scientifici, un lavoro fondamentale per lo sviluppo del vaccino vero e proprio. Terminata la fase più strettamente teorica, il candidato vaccino entra nella fase di sperimentazione preclinica, che, come spiegato l’Agenzia italiana del farmaco, «è utile per osservare come si comporta e qual è il livello di tossicità della molecola su un organismo vivente complesso: qual è la via di somministrazione, come viene assorbita e successivamente eliminata».

Ciò avviene prima attraverso lo studio in vitro, ovvero inserendo la sostanza in una provetta insieme a colture cellulari o microrganismi e osservando al microscopio il suo comportamento e poi con test su animali come topi o scimmie (animali scelti per ragioni legate a diverse similitudini con il sistema immunitario umano), per verificare la presenza o meno di una risposta immune.

Se la sperimentazione preclinica produrrà risultati apprezzabili, il candidato vaccino potrà accedere al percorso di sperimentazione clinica, che è formato da quattro fasi (tre precedono l’autorizzazione all’immissione in commercio, la quarta viene condotta quando il vaccino è già disponibile sul mercato). È qui che entra in scena la sperimentazione su volontari umani.

Nella fase 1 il principio attivo viene somministrato a un numero ristretto di persone, con l’obiettivo di testarne la sicurezza e la tollerabilità. La fase 2 amplia la popolazione testata a un centinaio di persone, divise per fasce d’età, così da comprendere il meccanismo d’azione del principio attivo nelle diverse fasi dello sviluppo umano e la sua capacità di produrre un’azione immunitaria. La fase 3 è la più importante e coinvolge migliaia di volontari. A metà delle persone coinvolte viene inoculato il candidato vaccino, alla restante metà un placebo (una sostanza priva di principi attivi): l’obiettivo è quello di attendere il tempo necessario per comprendere la reale efficacia del principio attivo, confrontando la differenza nel tasso di infezione tra i due gruppi. L’alto numero di persone coinvolte nella fase 3 permette di portare alla luce eventuali effetti collaterali rari o molto rari che non sono stati notati nei passaggi precedenti. Con fase 4 si indica infine il costante processo di monitoraggio cui i vaccini sono sottoposti dalle cause farmaceutiche, con lo scopo di valutare eventuali reazioni avverse sul lungo periodo ed effetti secondari del vaccino su una popolazione in costante aumento.

Che cosa accadrà per il vaccino contro la Covid-19?  Il 29 aprile 2020 l’Organizzazione mondiale della sanità ha stabilito che, per funzionare, il candidato vaccino dovrebbe avere effetto su almeno il 50 per cento delle persone vaccinate. Nessun vaccino, infatti, funziona nel 100 per cento dei casi e l’efficacia richiesta a un candidato vaccino varia a seconda del tipo di microrganismo da combattere e alla composizione della popolazione interessata.

A questo punto, i risultati della sperimentazione dovranno essere validati da un ente regolatore dei farmaci (autorità dislocate a livello nazionale o continentale, con il compito di controllare l’effettiva validità dei farmaci e autorizzarne la messa in commercio), che potrà decidere di approvare o meno il candidato vaccino, rendendolo così un vaccino a tutti gli effetti.

L’organizzazione che in Europa si occuperà di questo passaggio è l’Agenzia europea per i medicinali (Ema), incaricata del controllo sui farmaci anche in circostanze ordinarie. Gli eventuali vaccini, prima di essere commercializzati in Italia, dovranno poi ricevere l’autorizzazione all’immissione in commercio anche da parte dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa).

I vaccini contro la Covid-19 attualmente allo studio

I vaccini contro la Covid-19 attualmente in fase di sperimentazione – clinica o preclinica – sono tanti e la lista dei candidati è in costante aumento (qui è disponibile una lista aggiornata, redatta dall’Organizzazione mondiale della sanità).

Si tratta in molti casi di vere e proprie scommesse, come ha raccontato il New York Times, dal momento che molti dei vaccini che oggi sono ancora all’inizio del percorso di sperimentazione saranno probabilmente disponibili solo dopo che milioni di persone avranno già ricevuto la prima ondata di vaccinazione anti-Covid. «Gli scienziati che li stanno sviluppando sono convinti che il proprio modello sarà in grado di produrre una risposta immunitaria più potente, o che semplicemente il loro vaccino sarà più economico» spiega il New York Times. Tale ottimismo è giustificato da un dato di fatto oggettivo: i candidati vaccini attualmente in fase di sperimentazione sono basati su modelli e tecniche molto diversi tra loro e allo stato delle cose è impossibile dire quale tra le strade intraprese si rivelerà la più efficace sul lungo periodo.

Al momento i candidati più promettenti – in base allo stato di avanzamento della sperimentazione e alle evidenze scientifiche contenute nei report parziali – sembrano essere di due tipi: il vaccino genetico e il vaccino basato su vettori virali. Andiamo a vedere di che cosa si tratta.

Il vaccino genetico

Gran parte delle speranze della comunità scientifica sono concentrate sul vaccino genetico, basato su un processo che punta a introdurre nell’organismo di chi si vaccina le istruzioni genetiche utili a costruire proteine virali – così da scatenare la risposta immunitaria – anziché utilizzare una forma indebolita dello stesso virus. Si tratterebbe del primo vaccino di questo tipo messo in commercio.

Il candidato più promettente è mRNA-1273, la cui sperimentazione è stata avviata lo scorso 16 marzo 2020 dall’azienda americana di biotecnologie Moderna Therapeutics (noi di Facta ne avevamo già parlato qui, qui e qui) e si trova oggi nella fase 3 della sperimentazione, partita il 27 luglio negli Stati Uniti e condotta su una popolazione di 30mila persone. Il principio attivo di mRNA-1273 include un segmento di Rna copiato da una versione sintetica del virus Sars-Cov-2 e mira a riprodurre il meccanismo con cui il virus attacca le cellule umane, così da scatenare la risposta immunitaria all’infezione. I primi risultati della sperimentazione sono stati definiti «promettenti» dal New England Journal of Medicine e il vaccino si è rivelato efficace nel proteggere dalla Covid-19 alcune scimmie infettate dagli stessi ricercatori.

A inizio pandemia il governo degli Stati Uniti ha sovvenzionato Moderna con uno stanziamento di un miliardo di dollari e lo scorso 11 agosto ha staccato un ulteriore assegno da un miliardo e mezzo di dollari per acquistare le prime 100 milioni di dosi del futuro vaccino.

Moderna non è tuttavia l’unica azienda che sta cercando di immettere nel mercato un vaccino genetico. La concorrenza, sotto questo punto di vista, è rappresentato da BioNTech, Pfizer e Fosun Pharma (rispettivamente aziende farmaceutiche tedesca, americana e cinese) che hanno avviato una collaborazione per sviluppare un vaccino a base di mRNA simile a quello studiato da Moderna. I tre colossi farmaceutici hanno deciso di comprimere i tempi, accorpando le fasi 2 e 3 (e dunque conducendo un trial clinico su 30mila persone tra i 18 gli 85 anni), e lo scorso 22 luglio hanno stipulato un contratto da quasi 2 miliardi di dollari con la Casa Bianca, per 100 milioni di dosi del futuro vaccino da consegnare entro dicembre 2020, con l’opzione per ulteriori 500 milioni di dosi in futuro.

L’amministrazione Trump si è dimostrata molto attiva nel finanziare i candidati vaccini più promettenti, attraverso Operation Warp Speed, un progetto partito ad aprile 2020 con l’obiettivo di accelerare i tempi della produzione del futuro vaccino anti-Covid. Si tratta di una partnership tra pubblico e privato, che mira a promuovere la produzione di massa di vaccini basandosi semplicemente sui risultati preliminari dei test clinici. L’operazione ha un budget, stanziato dal Congresso, di oltre 10 miliardi dollari ed è unica nel suo genere.

Esemplari di un possibile vaccino genetico sono stati elaborati anche dall’indiana Zydus Cadila, dalla tedesca CureVac, dai ricercatori dell’Imperial College di Londra, dalla giapponese AnGes, dalle americane Arcturus Therapeutics e Inovio, dalla sudcoreana Genexine e dall’Accademia militare di scienze mediche cinese. Tutti questi candidati sono tra la fase 1 e la fase 2 della sperimentazione clinica.

Il vaccino basato su vettori virali

La seconda tipologia di candidati vaccini sotto i riflettori sono quelli basati sui cosiddetti vettori virali. Si tratta, in sintesi, di una tecnica utilizzata in biotecnologia per rilasciare materiale genetico in una cellula, che sfrutta la naturale capacità dei virus di aderire alla superficie cellulare e mischiare il proprio corredo cromosomico con quello della cellula ospite. In questo caso specifico il virus utilizzato sarà in grado di stimolare la produzione di proteine virali, che saranno riconosciute dall’organismo per attivare la risposta immunitaria.

Un esempio di questa tecnica è il vaccino contro l’ebola approvato nel 2019, ma si trattava in quel caso di un vettore virale replicante; quello contro la Covid sarebbe dunque il primo caso di vaccino a vettore virale non in grado di replicarsi nell’organismo.

Questa categoria di candidati vaccini è quella in fase più avanzata di sviluppo, soprattutto in virtù dello scatto in avanti del Ministero della Salute russo, che l’11 agosto ha annunciato l’approvazione del vaccino Sputnik – una combinazione di due adenovirus, un virus a doppio filamento di Dna – saltando di fatto la fase 3 della ricerca clinica (ricordiamo che l’autorizzazione del candidato vaccino spetta agli enti regolatori locali e in questo caso la decisione è stata presa dall’Agenzia federale di biologia medica della Federazione Russa).

Nei giorni successivi il ministero ha effettuato una parziale retromarcia, confermando l’approvazione del vaccino ma annunciando una fase 3 che coinvolgerà 40mila volontari. Il 4 settembre scorso sono infine arrivati i risultati della sperimentazione in fase 1 e 2, che evidenziano una buona risposta immunitaria ed effetti collaterale definiti «moderati» dalla rivista scientifica Lancet. Il vaccino russo non è attualmente in commercio, ma il Ministero della Salute intende avviare una campagna di vaccinazione di massa già per ottobre 2020.

Piuttosto precoce è stata anche l’approvazione da parte del governo di Pechino del candidato cinese, elaborato dalla società CanSino Biologics in collaborazione con l’accademia militare di scienze mediche, istituto che dipende dall’esercito cinese specializzato in medicina. Il vaccino cinese, basato su un adenovirus chiamato Ad5, secondo la rivista scientifica Lancet era tra i più promettenti dopo la sperimentazione di fase 2 e per questo, con una mossa senza precedenti, è stato somministrato all’esercito cinese a partire dal 25 giugno.

CanSino non ha specificato se la vaccinazione per i soldati sarebbe stata facoltativa o obbligatoria, ma il 9 agosto il Ministero della Salute saudita ha annunciato che la fase 3 della sperimentazione sarà condotta in Arabia Saudita, dopo che il governo di Riyadh ha stipulato un accordo con CanSino.

Il candidato vaccino più noto in questa tipologia resta però quello elaborato dall’università di Oxford in collaborazione con l’azienda anglo-svedese AstraZeneca, chiamato Azd1222 e basato su un virus degli scimpanzé chiamato ChAdOx1. Sul vaccino di Oxford nei giorni scorsi si è consumato un piccolo giallo, dopo che il 7 settembre Repubblica aveva dato per certa la fine della sperimentazione entro 30 giorni e la produzione di «10 milioni di dosi» per il mese di novembre 2020.

Sulla questione è intervenuto lo stesso giorno uno dei ricercatori che collabora al progetto, Andrea Mazzella – ricercatore in epidemiologia presso la London School of Hygiene and Tropical Medicine – con un tweet che smentiva l’indiscrezione (intanto pubblicata anche da HuffPost Italia e Tpi). Appena 48 ore più tardi, il 9 settembre, AstraZeneca e l’università di Oxford hanno annunciato lo stop momentaneo a nuovi trial clinici dopo la reazione avversa registrata «in uno solo dei 50 mila soggetti volontari su cui il vaccino è stato testato» ha detto a Fanpage Piero Di Lorenzo, amministratore delegato di Irbm, azienda di Pomezia che partecipa al progetto. Precisiamo che si tratta di una misura precauzionale normale durante la sperimentazione di qualsiasi nuovo vaccino.

I trial clinici già avviati saranno in ogni caso portati a termine, anche se sembra al momento poco realistico pensare a una produzione già nel mese di novembre. Il candidato vaccino di AstraZeneca e università di Oxford è stato preselezionato dall’Unione europea, che il 14 agosto 2020 ha concluso un accordo per assicurarsi le prime 400mila dosi del futuro vaccino.

Come si sta muovendo l’Italia

Anche l’Italia partecipa alla corsa per il vaccino anti-Covid, seppur da una posizione più defilata. Come anticipato, la sperimentazione clinica avviata da AstraZeneca e università di Oxford vede la collaborazione dell’italiana Irbm, società con sede a Pomezia che si sta occupando di produrre i lotti del candidato vaccino necessari alla sperimentazione.

Un vero e proprio candidato italiano esiste ed è quello elaborato dall’azienda biotecnologica ReiThera in collaborazione con l’Istituto Spallanzani di Roma, che ne guida la sperimentazione. Il via libera ai test clinici è arrivato il 31 luglio dall’Agenzia italiana del farmaco e attualmente la sperimentazione è ferma alla fase 1. Il nome del possibile vaccino è GRAd-COV2 ed è basato su un vettore adenovirale – lo stesso in corso di sperimentazione a Oxford – ma secondo Stefano Milleri, il direttore del centro di ricerche cliniche dell’Ospedale Borgo Roma di Verona che collabora con lo Spallanzani di Roma per sviluppare il vaccino, non sarà pronto prima della «seconda metà del 2021».

In conclusione

La corsa contro il tempo per produrre un vaccino efficace e sicuro contro la Covid-19 è ancora in corso e conta attualmente 34 candidati in fase di sperimentazione clinica e circa 145 progetti ancora impegnati in ricerche di laboratorio. Le strade per raggiungere l’obiettivo sono numerose e non sappiamo quale tra queste sarà la più efficace e meno costosa.

I candidati più promettenti sono al momento di due tipi: i vaccini genetici e quelli basati su vettori virali. Nel primo caso si tratta di introdurre nell’organismo le istruzioni genetiche utili a costruire proteine virali, terreno sul quale spicca l’azienda americana di biotecnologie Moderna Therapeutics, che ha elaborato un vaccino a base di mRna (di cui il governo statunitense ha già acquistato 100 milioni di dosi).

La seconda tipologia punta invece a stimolare la produzione di proteine virali attraverso l’immissione nell’organismo umano di un adenovirus. In questa categoria rientrano il vaccino russo (di cui è prima stata annunciata la produzione, salvo poi fare una parziale retromarcia in attesa dei risultati della fase 3), quello cinese (attualmente somministrato all’esercito), e il candidato europeo Azd1222, sviluppato da AstraZeneca e dall’università di Oxford. Quest’ultimo ha al momento sospeso l’avvio di nuovi trial clinici dopo una reazione avversa registrata tra i volontari, e difficilmente sarà prodotto entro il mese di novembre, come parte della stampa italiana aveva rivelato il 7 settembre scorso.