Che cosa sappiamo sugli anticorpi monoclonali approvati contro la Covid-19

Il 6 febbraio 2021, con il decreto 6/2021 pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale, il Governo Italiano ha autorizzato l’uso degli anticorpi monoclonali per la terapia contro la Covid-19, farmaci diventati celebri quando ad ottobre 2020 erano stati usati per curare l’ex presidente degli Stati Uniti Donald Trump.

È un trattamento che Giorgio Palù – presidente dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) – ha definito «salvavita», ma che, come vedremo, ha anche sollevato dubbi e polemiche da parte del mondo scientifico e medico. Ad esempio, lo scorso 8 febbraio il microbiologo Andrea Crisanti, ospite della trasmissione Oggi è un altro giorno su Rai 1, li ha bollati senza mezzi termini come «uno spreco di soldi senza precedenti».

Che cosa dicono i dati scientifici sugli anticorpi monoclonali, e su che basi sono stati approvati? Qual è il potenziale di questi farmaci nella terapia della Covid-19? Vediamo di fare chiarezza.

Che cosa sono gli anticorpi monoclonali
Gli anticorpi monoclonali sono degli anticorpi identici tra loro e che quindi riconoscono e legano tutti una stessa parte di uno specifico patogeno (virus o batterio). Sono detti monoclonali perché derivano da un unico clone di linfociti B, ovvero da un insieme di cellule del sistema immunitario geneticamente uguali e che quindi producono tutte lo stesso anticorpo (in contrasto con gli anticorpi normalmente presenti nell’organismo, che possono riconoscere uno stesso patogeno ma sono leggermente diversi e lo legano quindi in punti diversi). Funzionano, dal punto di vista medico, imitando parzialmente la risposta immunitaria dell’organismo, immettendo dall’esterno anticorpi analoghi a quelli che l’organismo umano potrebbe creare da solo contro il virus e capaci di inattivarlo.

Gli anticorpi monoclonali hanno numerose applicazioni mediche e tecnologiche. Sono ad esempio ad esempio alla base dei test rapidi per il Sars-CoV-2, e il loro uso in terapia non è una novità: le prime applicazioni risalgono al 1980. Dei dieci farmaci più venduti al mondo nel 2019, cinque sono anticorpi monoclonali: li si riconosce dal suffisso –mab (sigla di monoclonal antibody, anticorpo monoclonale) nel nome del principio attivo.

Sono anche (raramente) usati per curare malattie da virus: a luglio 2020 solo due anticorpi monoclonali, il pavilizumab (contro il virus respiratorio sinciziale) e l’ibalizumab (contro il virus Hiv), erano stati approvati per il trattamento di infezioni virali, anche se molti altri sono a vari livelli di sperimentazione clinica.

Gli anticorpi monoclonali contro la Covid-19

Ci sono almeno tredici diversi produttori di anticorpi monoclonali contro la Covid-19, ma gli anticorpi di cui si discute e che sono stati autorizzati in Italia il 6 febbraio 2021  per l’uso sono quattro e appartengono a due aziende farmaceutiche. Si tratta dell’Eli Lilly (con gli anticorpi bamlanivimab/LY-CoV555 e etesevimab) e della Regeneron (con gli anticorpi casirivimab e imdevimab; quest’ultimo è il trattamento a cui si è sottoposto Donald Trump).

Eli Lilly ha sperimentato sia bamlanivimab da solo, sia il cocktail con etesevimab, mentre gli anticorpi di Regeneron sono stati testati solo in combinazione. Si tratta in tutti i casi di anticorpi contro la proteina Spike del virus, lo stesso bersaglio verso cui agisce l’immunità indotta dai vaccini.

Chiariamo innanzitutto qual è l’efficacia di questi anticorpi e quando possono essere utilizzati. Gli anticorpi monoclonali di Eli Lilly non si sono rivelati efficaci nei casi di Covid-19 già abbastanza gravi da richiedere un ricovero in ospedale, mentre Regeneron è stata costretta a fermare i test clinici sui pazienti gravi perché non erano né sicuri né efficaci. Gli studi clinici sugli anticorpi monoclonali si sono quindi concentrati sulla somministrazione nelle primissime fasi della malattia, entro 72 ore dal tampone positivo e non oltre sette giorni dalla comparsa dei sintomi, in pazienti con sintomi leggeri o moderati, non ricoverati e relativamente giovani (l’età mediana, a seconda dei gruppi di pazienti considerati negli studi clinici, va dai 39 ai 46 anni). Non parliamo dunque di pazienti gravi.

Vediamo che cosa dicono gli studi clinici in materia. I tre più significativi finora disponibili, pubblicati tutti il 21 gennaio 2021 (due sugli anticorpi Eli Lilly, qui e qui, uno sugli anticorpi Regeneron, qui) sono di fase 2 e, nella migliore delle ipotesi, suggeriscono una qualche efficacia degli anticorpi monoclonali nel ridurre i sintomi e i ricoveri in ospedale, specialmente per i soggetti più a rischio, ma si tratta di dati molto preliminari. I risultati derivano da numeri piccolissimi di pazienti, poche centinaia per studio (per confronto, gli studi clinici sul solo vaccino Pfizer/BioNTech hanno preso in esame oltre 43.000 pazienti). Nel caso di Eli Lilly, lo studio in origine era stato pensato per valutare principalmente la sicurezza e il calo della carica virale, e non l’effetto sui ricoveri in ospedale. Su questi ultimi, i numeri al momento consentono un confronto tra trattamento e placebo ai margini della soglia di significatività statistica, e hanno un senso clinico incerto.

A questi studi si aggiungono alcuni dati preliminari di fase 2/3 sugli anticorpi Eli Lilly, finora presentati solo in un comunicato stampa di Eli Lilly del 26 gennaio 2021 e in un comunicato stampa del 9 febbraio 2021 della Food and Drug Administration (Fda) statunitense, su numeri di pazienti leggermente più grandi, che danno anche quale indizio sulla capacità degli anticorpi monoclonali di evitare decessi. Tali dati, al 10 febbraio 2021, non sono stati pubblicati sulla letteratura scientifica e non contengono il preciso contesto degli studi: è quindi difficile valutarne in pieno il significato.

È bene sottolineare fin da subito che sia Regeneron sia Eli Lilly, negli articoli che descrivono gli studi clinici, concludono che servono ulteriori dati per comprendere se e quali benefici clinici portano gli anticorpi, come ad esempio veri e propri studi di fase 3. Analizziamo ora i numeri di cui stiamo parlando e vediamo che cosa ci dicono.

I numeri sull’efficacia degli anticorpi monoclonali

Negli studi sugli anticorpi Eli Lilly, considerando tutti i regimi di trattamento con anticorpi (sia singolo bamlanivimab, sia il cocktail) sono stati registrati in complesso 6 ingressi in ospedale o al pronto soccorso su 411 pazienti (1,4 per cento dei pazienti) contro 9 su 156 pazienti per il gruppo placebo (quasi il 6 per cento). Non è però chiaro quale sia la proporzione di pazienti effettivamente ricoverati in ospedale né nel gruppo placebo né nel gruppo che ha ricevuto l’anticorpo, e quindi è difficile dire se e quanto l’anticorpo abbia effettivamente ridotto le conseguenze più serie della Covid-19.

Gli studi osservano anche una debole riduzione dei sintomi, che supera a malapena la soglia di significatività statistica solo confrontando il gruppo placebo con tutti i pazienti che hanno ricevuto l’anticorpo, a diversi dosaggi.

Nello studio sul cocktail Regeneron ci sono stati 12 pazienti su 264 (4,5 per cento) che hanno richiesto almeno una visita medica nel gruppo che ha ricevuto gli anticorpi, contro 6 pazienti su 93 (6,5 per cento) nel gruppo placebo. Anche qui non ci sono dati che analizzino in dettaglio la gravità dei pazienti visitati e, quindi, di se e quanto l’anticorpo protegga dalle conseguenze più serie. Secondo i dati forniti dalle aziende al Comitato tecnico scientifico dell’Agenzia italiana del farmaco (Cts Aifa) e riportati nel parere tecnico pubblicato il 5 febbraio 2021, la riduzione di ricoveri ospedalieri e visite mediche sarebbe in entrambi i casi più netta nei pazienti appartenenti a categorie a rischio.

Gli studi suggeriscono poi un effetto positivo sull’andamento della carica virale. Anche su questo, però, i dati sono statisticamente fragili: per esempio, nello studio clinico Eli Lilly sul bamlanivimab, su quattro dosaggi testati si osserva una riduzione debolmente significativa della carica virale solo con 2800 mg di anticorpo, ma nessuna riduzione (anzi, un aumento seppur non significativo) con una dose più che doppia, di 7000 mg di anticorpo. Questo è molto difficile da giustificare biologicamente e ha suscitato il dubbio che l’effetto osservato con la dose di 2800 mg sia solo una fluttuazione statistica. L’unico effetto significativo sulla carica virale, per Eli Lilly, sembra essere quello del cocktail bamlanivimab con etesevimab, ma non è chiaro in generale se e come tale riduzione sia correlata con la riduzione dei sintomi, come la stessa azienda ha ammesso, secondo il parere del Cts Aifa.

Precisiamo poi che, al momento, la combinazione di anticorpi non è commercialmente disponibile: in un comunicato stampa del 26 gennaio 2021, Eli Lilly ha dichiarato l’impegno a produrre un milione di dosi di etesevimab entro la metà del 2021. Nel caso di Regeneron, una riduzione di carica virale si osserva solo nei pazienti che non avevano ancora sviluppato una risposta immunitaria misurabile al momento della somministrazione degli anticorpi. L’effetto è più significativo per i pazienti che avevano, in partenza, una carica virale alta.

I dati finora pubblicati nella letteratura scientifica non hanno riscontrato decessi e quindi non esistono informazioni circa l’effetto degli anticorpi sulla letalità della Covid-19. L’Fda il 9 febbraio ha pubblicato, come abbiamo visto, alcuni dati dai test di fase 3 degli anticorpi Eli Lilly. Secondo questi, che analizzano 1.035 pazienti (518 a cui è stato fornito l’anticorpo e 517 a cui è stato fornito un placebo), ci sarebbero stati solo 11 casi di ricoveri in ospedale o decessi nei pazienti a cui è stato fornito l’anticorpo (2 per cento del campione) contro 36 nei pazienti a cui è stato fornito il placebo (7 per cento del campione). Il dato più rilevante sono i decessi: dieci nel gruppo placebo, zero nel gruppo che ha ricevuto l’anticorpo, il che suggerisce un effetto dell’anticorpo nel prevenire le morti da Covid-19.

Non c’è però, al 10 febbraio 2021, alcuna pubblicazione scientifica a supporto di questi dati e l’azienda non ha fornito ulteriori informazioni nemmeno durante i colloqui con il Cts Aifa: è difficile quindi capire quale sia il contesto di questi decessi e la significatività statistica di questi dati.

Gli anticorpi sembrano per lo meno abbastanza sicuri: i principali effetti collaterali rilevati sono stati lievi reazioni allergiche come nausea, prurito ed eruzioni cutanee. Anche se gli studi clinici non le riportano, il foglio informativo della Food and Drug Administration (Fda) statunitense precisa che sono stati osservati anche casi di anafilassi e altre reazioni allergiche gravi in seguito alla somministrazione dell’anticorpo Eli Lilly bamlanivimab.

In conclusione, si tratta di una terapia con indizi debolmente promettenti ma tutti da verificare, ben lontani dallo standard che normalmente si richiede a un farmaco. L’unico dato sulla riduzione dei decessi al momento è stato diffuso tramite comunicato stampa e non da una pubblicazione scientifica, ed è quindi impossibile valutarlo. Stiamo dunque parlando di un livello di prove scientifiche molto tenue, non confrontabile rispetto ai dati assai più convincenti che abbiamo sui vaccini contro la Covid-19.

Che cosa ne pensano le agenzie che approvano i farmaci

Finora le agenzie di regolamentazione negli Stati Uniti e in Italia hanno approvato gli anticorpi con procedura di emergenza, sottolineando che il trattamento non va considerato uno standard di cura ed è solo per categorie ad alto rischio come obesi, diabetici o persone sopra i 55 anni con malattie cardiovascolari.

In Italia l’Aifa è stata al centro di una polemica sull’approvazione degli anticorpi monoclonali, fomentata anche da un’inchiesta del Fatto Quotidiano del 17 dicembre 2020. Il virologo Guido Silvestri della Emory University di Atlanta avrebbe contattato (forte della propria amicizia personale, come ha ricostruito Silvestri stesso) il direttore scientifico di Eli Lilly, Dan Skovronsky, che avrebbe offerto «decine di migliaia» di dosi di anticorpi monoclonali all’Italia per uno studio clinico. L’Aifa avrebbe ostacolato questa opportunità con argomenti, a detta di Silvestri, «scientificamente inspiegabili», trincerandosi dietro la motivazione secondo cui non sarebbe stato possibile approvare gli anticorpi con procedura d’emergenza senza il parere positivo dell’Ema. Aifa aveva però risposto ufficialmente a queste critiche in un comunicato del 22 dicembre 2020 in cui sosteneva che Eli Lilly non avesse mai offerto nessuna dose a titolo gratuito, neanche dopo esplicita richiesta di Aifa in un incontro del 29 ottobre 2020. In secondo luogo la possibilità di un’approvazione speciale era stata tenuta esplicitamente in conto ma ritenuta da Aifa, all’epoca, non accettabile a causa delle scarse evidenze cliniche (ricordiamo che gli studi clinici di cui parliamo sono stati pubblicati in seguito, a gennaio 2021).

Al di là delle polemiche degli scorsi mesi, l’approvazione del comitato tecnico scientifico dell’Aifa, non unanime («a maggioranza», è specificato nel parere tecnico) è giustificata dal fatto che «in via straordinaria e in considerazione della situazione di emergenza, possa essere opportuno offrire comunque un’opzione terapeutica ai soggetti non ospedalizzati che […] risultano ad alto rischio», in quanto unica opzione al momento disponibile con qualche debole evidenza di efficacia. Sempre secondo Aifa, gli anticorpi monoclonali «non possono essere attualmente considerati uno standard di cura». Il direttore generale di Aifa Nicola Magrini ha dichiarato in un’intervista al Manifesto del 9 febbraio 2021 che le stime sono «incoraggianti» ma anche che i dati sono pochi e immaturi.

Negli Stati Uniti il giudizio è simile. Anche se la Food and Drug Administration (Fda) aveva già rilasciato le autorizzazioni di emergenza all’uso degli anticorpi Regeneron e Eli Lilly nel novembre 2020, prima della pubblicazione degli studi clinici di cui parliamo, le linee guida della Infectious Diseases Society degli Stati Uniti (associazione che raccoglie oltre 11.000 medici, scienziati e professionisti del settore sanitario specializzati in malattie infettive) al momento non raccomandano le terapie con anticorpi monoclonali. Consigliano invece di usarle solo dietro richiesta del paziente, dopo consenso informato, se questo preferisce dare importanza alla possibilità di benefici nonostante la scarsa qualità dei dati. Sempre secondo la Infectious Diseases Society, i risultati degli studi sono infatti molto incerti a causa principalmente del piccolo numero di pazienti sotto esame.

Al 5 febbraio 2021 la European Medicine Agency (Ema) sta valutando gli anticorpi monoclonali Eli Lilly e Regeneron, ma al 10 febbraio non ha ancora fornito un parere.

Un trattamento difficile e costoso

Il trattamento con anticorpi monoclonali ha sicuramente due grossi svantaggi: è estremamente costoso ed è poco pratico.

L’accordo di Eli Lilly con il governo americano per la fornitura di 300.000 dosi da 700 mg di anticorpo bamlanivimab è costato 375 milioni di dollari, ovvero 1.250 dollari a dose. Gli studi clinici pubblicati hanno però usato soprattutto regimi da 2.400 a 8.000 mg a paziente, con un costo quindi che oscillerebbe approssimativamente tra 4.000 e 15.000 dollari a trattamento.

Gli anticorpi vanno assunti sotto forma di 250 ml di flebo endovenosa, in ospedale o comunque in una struttura clinica attrezzata. Una procedura che richiede come minimo due ore: la flebo dura un’ora circa, ma il protocollo descritto dalla Fda richiede anche un’ora di monitoraggio dopo la fine della somministrazione, per poter affrontare eventuali effetti collaterali. A questo si deve anche aggiungere un certo periodo di tempo per la preparazione della flebo. Un uso massiccio degli anticorpi monoclonali significa quindi portare in ospedale numerosi pazienti positivi al Sars-CoV-2, ma con sintomi lievi che altrimenti starebbero a casa, con le difficoltà e i rischi che ne conseguono e mettendo ulteriore pressione sulle strutture sanitarie.

Queste difficoltà logistiche sembrano rendere molto difficile, anche negli Stati Uniti  dove sono approvati per uso di emergenza fin da novembre, un utilizzo ampio degli anticorpi. Secondo un documento rilasciato il 29 gennaio 2021 delle National Academies of Sciences, Engineering and Medicine (Nasem) – l’organismo che raccoglie le accademie nazionali scientifiche degli Stati Uniti – la maggior parte delle dosi di anticorpi disponibili non è stata utilizzata nonostante un numero molto alto di pazienti che ne potrebbe approfittare.

Tra le cause principali c’è la mancanza di staff ospedaliero già sovraccaricato dai pazienti Covid-19 e dalle vaccinazioni, e il fatto che i centri attrezzati per questo tipo di flebo endovenose di norma sono usati per pazienti immunocompromessi e che quindi non possono rischiare di accogliere pazienti positivi al Sars-CoV-2. Le Nasem sollevano inoltre un ulteriore punto: per funzionare, gli anticorpi monoclonali devono essere somministrati entro pochissimi giorni dall’infezione, ovvero in una finestra di tempo in cui i sintomi non sono ancora comparsi o sono molto lievi. La difficoltà di individuare questi pazienti e portarli a effettuare l’infusione di anticorpi è un ostacolo al loro utilizzo sistematico.

Consapevoli di questi aspetti, vari medici e immunologi hanno espresso perplessità sul rapporto tra costi e benefici degli anticorpi monoclonali. Si tratta infatti di un trattamento costoso e complesso, ma che non può essere mirato sui casi gravi: va invece condotto all’inizio della malattia, sui pazienti con sintomi lievi, di cui solo pochi avrebbero comunque bisogno di un ricovero ospedaliero e ancor meno rischiano la vita.

Una lettera aperta dell’Associazione Alessandro Liberati (parte del network internazionale Cochrane, che si occupa di raccogliere e sintetizzare le evidenze scientifiche sugli interventi sanitari) pubblicata l’8 febbraio 2021 su Quotidiano Sanità, sottolinea tra le altre cose il fatto che, secondo i dati pubblicamente disponibili, con l’anticorpo si eviterebbe un ricovero ospedaliero ogni 21 pazienti trattati. Analoghe considerazioni sono state fatte dall’immunologo Alberto Beretta insieme al farmacologo Gabriele Costantino in una lettera aperta pubblicata su Facebook sempre l’8 febbraio 2021, in un post del medico e divulgatore Salvo di Grazia il 5 febbraio 2021, nonché già a novembre 2020 da Paul E. Sax, medico e professore di medicina alla Harvard Medical School, in un post ospitato dai blog della rivista medica New England Medical Journal.

Il problema delle varianti

Infine, c’è l’incognita delle varianti. Ci sono indizi che, in generale, le nuove varianti del virus possano sfuggire agli anticorpi mirati verso i ceppi finora più diffusi (vedasi ad esempio qui e qui). I dati hanno mostrato che l’anticorpo Eli Lilly bamlanivimab smette completamente di essere efficace in presenza della mutazione E484K, tipica della variante B.1.351 isolata per la prima volta in Sudafrica, mentre l’anticorpo etesevimab riduce la sua efficacia di 4,4 volte. Uno studio pubblicato il 26 gennaio 2021, finora disponibile come preprint sulla piattaforma BiorXiv sembra invece mostrare che il cocktail Regeneron potrebbe essere piuttosto efficace anche contro le varianti del virus.

Ancora più preoccupante è la possibilità che gli anticorpi monoclonali, in alcuni casi, possano addirittura favorire la comparsa di nuove varianti del virus capaci di ridurre l’efficacia di vaccini e anticorpi. È una questione sollevata esplicitamente dai dati dello studio clinico degli anticorpi Eli Lilly, in cui dal 7 all’11 per cento dei pazienti sottoposti all’anticorpo bamlanivimab sviluppa varianti resistenti, tra cui mutazioni che mettono a rischio i vaccini come l’E484K, rispetto a meno del 5 per cento dei pazienti nel placebo. Le varianti emergono meno spesso nei pazienti sottoposti al trattamento con la combinazione di bamlanivimab e etesevimab (solo 1 caso su 102 pazienti): combinazione che però, ricordiamo, non è al momento disponibile.

In conclusione

I dati scientifici sull’efficacia degli anticorpi monoclonali sono, al momento, molto deboli, specialmente a fronte della complessità e del costo che richiederebbe il loro uso in massa. Esiste la possibilità che tali anticorpi possano ridurre la percentuale di ricoveri ospedalieri e, volendo fidarsi dei comunicati stampa delle aziende produttrici, fermare i decessi. È legittimo chiedersi se valga la pena tentare comunque questo trattamento viste le circostanze eccezionali che la pandemia ha causato e continua a provocare.

Dev’essere però chiaro che, al momento, la qualità dei dati è ben al di sotto rispetto a quella che normalmente si richiede per un trattamento farmacologico, anche considerata l’emergenza, come ammesso tra gli altri anche dalle aziende promotrici degli studi clinici e da Aifa. Ricordiamo viceversa che per i vaccini anti-Covid, nonostante i tempi estremamente rapidi di approvazione, sono state condotte tutte le fasi di studio clinico, su numeri di pazienti molto ampi che hanno permesso di stabilire in modo solido sicurezza ed efficacia.

Non è chiaro inoltre se l’uso degli anticorpi monoclonali possa alleviare o, invece, peggiorare lo stress sulle strutture sanitarie ed esiste addirittura la possibilità che alcuni trattamenti favoriscano l’evoluzione di varianti del virus potenzialmente pericolose. Allo stato attuale non sembra possibile paragonare questo trattamento con i vaccini molto più economici e semplici da somministrare, e su cui le evidenze scientifiche sono assai più robuste. È comunque possibile che futuri studi clinici confermino l’efficacia degli anticorpi monoclonali, e che si riesca a gestirne in modo efficiente la distribuzione.

Di fronte a questi fatti, è difficile interpretare le dichiarazioni di alcune personalità coinvolte nella questione, come ad esempio il  professor Giorgio Palù (non nuovo a dichiarazioni problematiche, di cui ci eravamo già occupati). Palù ha dichiarato a Adnkronos che «ci sono dati inoppugnabili» a favore degli anticorpi e che dovrebbero essere usati «possibilmente a domicilio»: affermazioni in totale contrasto con il parere dell’Aifa di cui egli stesso è presidente, che parla esplicitamente di prove di efficacia ancora preliminari e afferma che i farmaci vanno somministrati «in setting che consentano una pronta e appropriata gestione di eventuali reazioni avverse gravi».

Stesso contrasto tra Palù e l’agenzia che presiede in un’intervista a Rai Radio 1, dove il presidente Aifa ha anche sostenuto che i monoclonali ridurrebbero del 70 per cento la mortalità, chiamandoli «salvavita»: il che però è supportato solo da dati clinici non ancora pubblicati, di cui non è chiaro il contesto e si riferisce comunque a una combinazione di anticorpi attualmente non disponibile, per cui quindi non si comprende una così estrema urgenza di approvazione.

Allo stesso modo è difficile comprendere le insistenze, tra gli altri, del consulente del ministero della Salute, Walter Ricciardi, che come Palù ha fatto pressione per ottenere l’approvazione di questi anticorpi in assenza di studi clinici conclusivi. I 400 milioni di euro di fondi a cui attingere per i monoclonali equivalgono, nella più ottimista delle ipotesi, ponendo un costo di 1250 euro per dose e ignorando tutte le altre spese, a 320.000 dosi di monoclonali, capaci di scongiurare 15.000-30.000 tra visite mediche e ricoveri in ospedale; ma sono l’equivalente di 26 milioni di dosi di vaccino Pfizer, ovvero 13 milioni di vaccinati in doppia dose che per mesi o anni non si ammaleranno. È da vedere se questo investimento sarà giustificato dai fatti.

Ringraziamo Roberta Villa, il professor Giorgio Gilestro (Imperial College London) e Andrea Capocci per dati e discussioni utili.