A che punto siamo sui farmaci per curare la Covid-19

Finora i trattamenti contro la Covid-19 erano ben pochi. Certo, i vaccini prevengono e mitigano molto bene la malattia, ma una volta colpiti dalla Covid-19 le opzioni sono scarse: in gran parte, aspettare e sperare che passi da sé o essere costretti al ricovero ospedaliero. Una lacuna che ha portato anche a deviazioni pseudoscientifiche, come le famigerate «terapie domiciliari» proposte da alcuni medici che pretendono di curare la Covid-19 a casa con farmaci in gran parte privi di efficacia. Gli unici trattamenti approvati finora disponibili dovevano essere assunti in ospedale, tramite flebo, come gli anticorpi monoclonali e un antivirale, il remdesivir, che però ha efficacia dubbia.

Il problema è che i virus spesso sono difficili da trattare con i farmaci: la loro stessa semplicità fa sì che ci siano pochi bersagli su cui un farmaco può agire. Per questo i virus contro i quali abbiamo farmaci almeno parzialmente di successo sono relativamente pochi: il virus Hiv, il virus dell’herpes e pochi altri.

Negli ultimi mesi la comunità medica e scientifica sta guardando con enorme interesse ai risultati di alcuni studi clinici che, finalmente, sembrano dimostrare che esistono farmaci efficaci contro la Covid-19. Farmaci che possono essere assunti a casa, sotto forma di pillole, e che promettono di ridurre molto il rischio di decesso e di ricovero ospedaliero. A che punto siamo e di che si tratta? Vediamolo insieme.

Molnupiravir

Del molnupiravir avevamo parlato a dicembre 2020 su Facta quando erano usciti i primi risultati, positivi ma del tutto preliminari, sugli animali. Quasi un anno dopo, la molecola, inventata in origine nel 2019 come antinfluenzale dalla Emory University di Atlanta (Stati Uniti) e ora sviluppata e prodotta dall’azienda farmaceutica Merck, sembra mantenere le promesse. Tanto da essere stato approvato il 4 novembre 2021 dalla Mhra, l’agenzia britannica di regolamentazione dei farmaci, col nome commerciale di Lagevrio. Si tratta del primo farmaco antivirale approvato ufficialmente nel mondo per la terapia della Covid-19 a casa propria. L’European medicines agency (Ema) deve ancora fornire un parere, ma a quanto pare l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) si è già attivata per garantire l’acquisto del farmaco, secondo quanto ha dichiarato il 5 novembre 2021 Franco Locatelli, presidente del Consiglio Superiore di Sanità.

Il molnupiravir funziona intralciando la replicazione del virus: entra a far parte del genoma virale e introduce numerosissime mutazioni, che rendono il virus incapace di funzionare. La dose raccomandata è di quattro pastiglie da 200 mg ogni 12 ore, per cinque giorni.

I risultati degli studi clinici di fase III non sono ancora stati pubblicati su una rivista scientifica ma, finora, rilasciati al pubblico solo come comunicato stampa della Merck. Vanno quindi presi con cautela. Tenendo a mente questo, i dati sembrano incoraggianti: su 385 pazienti a rischio curati con molnupiravir nella prima fase della malattia, solo 28 sono stati ricoverati (7,3 per cento), con nessun decesso; al contrario, su 377 pazienti trattati col placebo. 53 sono stati ricoverati (14,1 per cento), di cui 8 sono deceduti. Gli effetti collaterali sono stati minimi.

Il molnupiravir sembra quindi all’incirca dimezzare il rischio di ricovero ospedaliero, e ridurre drasticamente la probabilità di decesso. Il farmaco, sempre secondo Merck, sembra funzionare allo stesso modo anche per le varianti gamma, delta e mu del virus Sars-CoV-2. È probabilmente essenziale, però, assumere il farmaco nelle primissime fasi della malattia: uno studio clinico in India su pazienti in fase più avanzata è stato interrotto in quanto non aveva fornito miglioramenti significativi.

Paxlovid

L’altro farmaco al centro dell’attenzione è il paxlovid, sviluppato da Pfizer. È la combinazione di due molecole: l’antivirale vero e proprio, con il nome tecnico di PF-07321332 e un altro farmaco, il ritonavir, già usato per la terapia dell’Aids. Quest’ultimo permette alla molecola antivirale di rimanere attiva più a lungo.  Accompagna già altri farmaci antivirali allo stesso scopo, come il lopinavir contro l’Hiv.

La molecola antivirale alla base del paxlovid è stata identificata per la prima volta nel 2002, grazie alla ricerca farmaceutica sul coronavirus Sars-CoV-1, responsabile dell’epidemia di Sars del 2002-2003. Vista la grande somiglianza tra i due virus, era un candidato promettente contro Sars-CoV-2. Il paxlovid funziona in modo diverso dal molnupiravir: non agisce sul genoma, ma impedisce a un enzima virale fondamentale – la proteasi – di funzionare, in pratica rendendo impossibile la formazione di nuove particelle virali. È una classe di farmaci già ampiamente usata contro il virus Hiv.

Anche qui, al momento, i dati disponibili al pubblico sullo studio clinico vengono da un comunicato stampa dell’azienda farmaceutica e non da una pubblicazione accademica vera e propria. Da quanto si può leggere, il farmaco potrebbe essere anche più efficace del molnupiravir. Su 389 persone trattate con il paxlovid, solo 3 (0,8 per cento) sono state ricoverate, senza nessun decesso; delle 385 persone che hanno ricevuto il placebo, 27 (7 per cento) sono state invece ricoverate, e 7 sono decedute. Il paxlovid abbatterebbe quindi il rischio di ricovero ospedaliero di quasi il 90 per cento, con una riduzione drastica della mortalità. Anche in questo caso il farmaco sembra non aver causato effetti collaterali significativi nel corso dello studio clinico e, di nuovo, si tratta di un farmaco che deve essere assunto presto per essere pienamente efficace: entro tre giorni dalla comparsa dei primi sintomi.

Il 16 novembre 2021 Pfizer ha richiesto l’autorizzazione del Paxlovid per l’uso d’emergenza alla Food and drug administration (Fda) statunitense. Il 19 novembre 2021 l’Ema ha iniziato la revisione dei dati sul paxlovid in vista della possibile autorizzazione. L’azienda prevede di poter produrre pillole per oltre 180.000 persone entro la fine dell’anno e per oltre 21 milioni di pazienti entro la prima metà del 2022.

Fluvoxamina e budesonide

Molnupiravir e paxlovid sono farmaci nuovi, che non sono mai stati usati prima. Ma ci sono invece due farmaci già ben conosciuti che sembrano promettenti.

Quello salito alla ribalta più di recente è la fluvoxamina, un antidepressivo oggi non più coperto da brevetto (venne brevettato nel 1975). A differenza di altri farmaci già conosciuti su cui si erano accesi i riflettori, come idrossiclorochina o ivermectina, e che si sono rivelati inefficaci o dannosi, la fluvoxamina sembra essere un vero candidato per la terapia della Covid-19. In uno studio clinico svolto su circa 1.500 pazienti, pubblicato su Lancet il 27 ottobre 2021, la fluvoxamina ha ridotto il rischio di ricovero ospedaliero da Covid-19 del 32 per cento. In particolare, il rischio di ricoveri e decessi è calato rispettivamente del 65 e del 90 per cento nei pazienti che hanno assunto tutte le dosi raccomandate del farmaco.

La fluvoxamina è il secondo farmaco già esistente ad aver mostrato, in studi clinici ampi e solidi, di essere efficace nelle prime fasi della malattia. Poco prima era stato il turno della budesonide, un antinfiammatorio noto dal 1973. In uno studio clinico su 4.700 partecipanti, pubblicato sempre su Lancet il 4 settembre 2021, il budesonide assunto per inalazione ha mostrato di ridurre i tempi necessari per la guarigione, e potrebbe diminuire anche ricoveri e decessi.

Anche se i benefici di questi due farmaci sono inferiori a quelli di molnupiravir o paxlovid, hanno vantaggi pratici decisivi. Sono già disponibili, liberi da brevetto, a basso costo e in uso da decenni. Quindi non è necessaria una procedura di autorizzazione, i medici sanno bene quali sono i possibili effetti collaterali e la loro sicurezza è fuori discussione. Incidentalmente, il fatto che la comunità medico-scientifica stia considerando con interesse queste due molecole confuta una delle principali narrative della disinformazione, ovvero che i farmaci a basso prezzo efficaci contro la Covid-19 ci sono stati nascosti o sono stati ostacolati da interessi economici: nel momento in cui sono stati incontrati dati clinici davvero significativi, come quelli che abbiamo visto, la comunità scientifica non li ha censurati o ignorati.

Questioni aperte
La scoperta di farmaci efficaci, sotto forma di pastiglie, da assumere a casa ai primi sintomi da Covid-19 potrebbe essere una grossa svolta non solo per i pazienti, ma anche nella stessa gestione della pandemia, riducendo ricoveri e decessi. Inoltre, come ha riportato Nature, alcuni ricercatori stanno cercando di capire se questi farmaci possono ridurre la trasmissione del virus. Il molnupiravir, per esempio, abbatte la trasmissione di Sars-CoV-2 nei furetti. Se così fosse anche per gli esseri umani, i farmaci potrebbero essere usati come profilassi per tenere sotto controllo ulteriormente nuovi focolai.

I farmaci, però, non possono e non potranno mai sostituire l’immunità conferita dai vaccini. I vaccini infatti prevengono o mitigano grandemente “a monte” lo svilupparsi della malattia, mentre i farmaci devono essere assunti in fretta una volta che si sa di essere infetti o sono comparsi i primissimi sintomi. I farmaci inoltre hanno, molto più dei vaccini, effetti collaterali, che possono essere lievi o significativi. Per esempio esiste il dubbio che il molnupiravir possa causare malformazioni nei nascituri, o che possa causare mutazioni nelle cellule umane e quindi provocare effetti a lungo termine. Sebbene queste siano ancora ipotesi, Merck per cautela ha escluso le donne incinte o in allattamento dagli studi clinici sul farmaco, ed è plausibile che il molnupiravir sarà sconsigliato a queste persone.

Il paxlovid ha un meccanismo di funzionamento del tutto diverso e non dovrebbe presentare questo tipo di rischi. Ma la presenza del ritonavir, che rallenta il metabolismo dei farmaci, lo rende incompatibile con numerose altre terapie; molte categorie a rischio quindi non potrebbero beneficiare della pillola di Pfizer.

Un altro problema è poi il possibile sviluppo di resistenze. A differenza dei vaccini, è ben noto che i farmaci antivirali spesso portano all’evoluzione di virus resistenti a essi. Sarà probabilmente importante, come accade già per Hiv, che più farmaci vengano assunti insieme (è molto più difficile che un virus riesca a sfuggire contemporaneamente a più di un farmaco) e monitorare attentamente la comparsa di resistenze ai farmaci.

Infine, non è ancora chiaro se e come queste cure saranno accessibili fuori dai Paesi più ricchi. Negli Stati Uniti Pfizer e Merck hanno venduto rispettivamente i propri farmaci a 530 e 700 dollari a trattamento. Entrambe le aziende hanno permesso a 95 Paesi poveri di produrre e distribuire il farmaco come generico, libero da obblighi brevettuali, tramite il programma Medicines patent pool delle Nazioni unite, ma restano alcuni problemi. Innanzitutto la disponibilità dei farmaci, che specialmente nei primi mesi potrebbe essere limitata, con gran parte delle scorte in mano ai Paesi più ricchi come Stati Uniti e Unione europea. In secondo luogo alcuni Paesi, non tra i più poveri ma con difficoltà economiche come ad esempio il Brasile, sono esclusi da tali accordi e costretti a competere nei negoziati con i Paesi più ricchi. Per tutti questi Paesi però la fluvoxamina potrebbe rivelarsi essenziale, in quanto – a differenza delle molecole di Pfizer e Merck – è già disponibile in molte regioni povere comunemente e a basso prezzo.

In conclusione

Se i dati degli studi clinici venissero confermati e avallati dalle agenzie di regolamentazione, la disponibilità di farmaci efficaci contro la Covid-19 sarà probabilmente un ulteriore punto di svolta positivo nella pandemia.

Farmaci efficaci e semplici da assumere potrebbero ridurre ulteriormente in modo importante ricoveri e decessi per le categorie più deboli, e permettere alla società di entrare in una fase in cui la Covid-19 potrebbe essere una malattia sempre importante ma gestibile.

I farmaci però non sostituiscono i vaccini, che restano la prima e principale linea di difesa contro la pandemia. Le pillole non prevengono la malattia, hanno più effetti collaterali dei vaccini e non possono essere assunti da tutti. Non è da escludere inoltre che il virus possa diventare rapidamente resistente ai farmaci. Nuovi farmaci sono e saranno molto utili, ma solo assieme ai vaccini e non in alternativa ad essi.